Effektive Kontrolle der Myopieprogression – eine Analyse Teil 1

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Erstellung einer Metaanalyse und deren Ableitung auf Handlungsmöglichkeiten für Optometristen

von Lisa-Maria Mathys, Bachelor Arbeit, Hochschule München Fakultät: Angewandte Naturwissenschaften und Mechatronik, Studiengang Bachelor Augenoptik/Optometrie, 09-2016

Anmerkung des Redakteurs:

Wir bedanken uns bei der Autorin, Lisa-Maria Mathys für die Erlaubnis, Ihre großartige Arbeit hier im Blog veröffentlichen zu dürfen. Aufgrund des Umfanges dieser Bachelorarbeit wurde diese hier im Blog auf mehrere Artikel verteilt und zusätzliche Überschriften zur besserer Lesbarkeit im Blog hinzugefügt. Die komplette Diplomarbeit kann hier runtergeladen werden. Kontaktdaten von der Autorin kann bei uns erfragt werden.

Abstrakt

Ziel: Das Ziel der Bachelorarbeit war es, anhand einer Metaanalyse verschiedene Behandlungsmethoden zur Myopiekontrolle bei Kindern hinsichtlich ihrer Effektivität zu beurteilen und daraus entsprechende Handlungsmöglichkeiten für Optometristen abzuleiten. Methoden: Die Wirksamkeit der Methoden kann anhand der jährlichen Refraktions- und Achslängenänderung bewertet werden. Dazu wurden randomisiert kontrollierte Studien, die diese Zielgrößen untersuchten, mithilfe einer speziellen Suchstrategie und unter Rücksichtnahme definierter Einschlusskriterien aus der Datenbank PubMed gefiltert und im Review Manager ausgewertet. Anschließend konnte unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Analyse ein Leitfaden erstellt werden, der die jeweiligen Behandlungsmöglichkeiten entsprechend ihrer Relevanz aufzeigt.

Ergebnisse: Aus 341 Suchergebnissen in PubMed konnten 34 Studien identifiziert werden. Atropin Augentropfen stellen die effektivste Behandlungsmethode zur Kontrolle der Myopie dar, gefolgt von Bifokalbrillen mit Konvergenzunterstützung, orthokeratologischen Kontaktlinsen (Ortho-K), Pirenzepin Augen Gel und progressiven Weichlinsen (Addition +2.0).  Mit schwacher Effektivität einzustufen sind bifokale Weichlinsen, Gleitsichtbrillen und Bifokalbrillen ohne Konvergenzunterstützung. Monofokale formstabile und weiche Kontaktlinsen, sowie unterkorrigierende Einstärkenbrillen zeigen keine Verlangsamung der fortschreitenden Kurzsichtigkeit. Beachtet man subjektive Faktoren, die bei der Wahl der Methoden eine Rolle spielen könnten, so scheint nicht Atropin, sondern eine Bifokalbrille mit Konvergenzunterstützung die relevanteste Versorgung für myope Kinder zu sein.

Fazit: Die genaue Wirkungsweise von Atropin auf das Augenwachstum und die Entwicklung der Kurzsichtigkeit sind noch nicht geklärt, dennoch scheint dies die effektivste Methode zur Myopiekontrolle bei Kindern zu sein. Berücksichtigt man die Anwendung durch Kinder und mögliche Nebenwirkungen, so könnten andere Methoden bei Kindern sinnvoller sein, z.B. Bifokalbrillen mit Konvergenzunterstützung oder progressive Weichlinsen.

 

Abstract

English Title: Effective interventions for myopia control: A meta-analysis and its implementation on the optometrist’s actionability

Purpose: The purpose was to determine the efficacy of different interventions for myopia control in a meta-analysis. The results should lead to a guideline for optometrists.

Methods: The evaluation of efficacy was done by regarding the change in refraction and axial length per year. PubMed was searched for randomized controlled trials considering a special searching method and defined inclusion criteria. The analysis was carried out with the Review Manager and the informing guideline was created ordering interventions by their relevance.

Results: Out of 341 results in PubMed, 34 trials were identified. Atropine eye drops seem to be the most effective intervention for controlling myopia, followed by bifocal glasses with prism base in to support convergence, orthokeratology, pirenzepine eye gel and progressive soft contact lenses. Only a weak efficacy showed bifocal soft contact lenses, progressive and bifocal spectacles without prism to support convergence. Rigid gas permeable, monofocal soft contact lenses and under corrected spectacles seem to be ineffective in controlling myopia. If subjective characteristics were regarded, not atropine but bifocal spectacles with prism base in should be the most relevant intervention to control myopic children.

Conclusion: Although the exact effect of atropine eye drops on myopia development is not yet confirmed, they seem to be the most effective method slowing myopia and axial length progression. Considering subjective issues (e.g. side effects) and that these methods should be used in children’s eyes, bifocal spectacles with prism base in and progressive soft contact lenses seem to be more relevant.

Einleitung

Die Thematik der Myopieprogression wurde in den vergangenen Jahren schon mehrmals im Sinne wissenschaftlicher Studien untersucht. Mehr denn je scheint diese Problematik aktuell wieder an Relevanz zu gewinnen, da sich ein stetiger Trend der Myopie Prävalenz beobachten lässt. Die Häufigkeit (Prävalenz) der Kurzsichtigkeit bei Kindern soll in Stadtgebieten und bei Menschen mit chinesischer Abstammung am höchsten sein. Diese rassebedingten Unterschiede konnten bei Erwachsenen über 40 Jahren hingegen nicht festgestellt werden.1 Doch nicht nur in Asien steigt die Anzahl der myopen Menschen – auch in Europa erhöht sich deren Prävalenz. Auffallend ist, dass die jüngere Generation häufiger betroffen ist als die ältere 2,3 und, dass 20- bis 29-jährige Europäer im Vergleich mit anderen Altersgruppen sogar eine höhere Myopie (bis zu -6.0 dpt) aufweisen.3 Der verbesserte Zugang zu höheren Bildungsgraden und womöglich die damit verbunden Nebeneffekte, wie vermehrte Naharbeit, spielen dabei eine beschleunigende Rolle.2,4

Einflussfaktoren der Myopieprogression

Doch nicht nur umgebungsbedingte Situationen, wie Naharbeit oder wenig Zeit im Freien sollen zur Myopieprogression beitragen, sondern auch genetische Aspekte, wie die elterliche Kurzsichitgkeit.1,5,6 Unter sieben bis neun Jahre alten (chinesischen) Kindern wurde auch die Körpergröße als Risikofaktor benannt.7 Ebenso wird diskutiert, ob unzureichende Aktivitäten im Freien eine weitaus bedeutsamere Rolle spielen, als häufige Naharbeit.8

Problematik einer Kurzsichtigkeit

Mit der steigenden Prävalenz dieser Ametropie erhöht sich auch das Risiko einer pathologischen Myopie. Somit kann vermehrt mit Folgeschäden gerechnet werden: z.B. dehnungsbedingte myope chorioidale Neovaskularisationen, Netzhautablösungen oder die Entwicklung eines Glaukoms.9 Auch die Anzahl der Erblindungen aufgrund hoher Kurzsichtigkeit wird sich zukünftig zumindest nicht verringern. Schon vor rund 20 Jahren konnte in Deutschland ein dementsprechender Anstieg festgestellt werden.10 In Singapur stand die Myopie als Erblindungsgrund zu dieser Zeit schon an vierter Stelle.11

Im Zusammenhang mit der Progression der Kurzsichtigkeit wird ebenso die Erhöhung der Augenlänge in Verbindung gebracht. Dazu konnten z.B. Cheung und Cho feststellen, dass die axiale Länge durchaus ein geeignetes Maß für das gesamte Augenwachstum und somit auch für die Myopieprogression darstellt.12 Ausschlaggebende Auslöser eines fortschreitenden Längenwachstums werden derzeit insbesondere in zwei Theorien diskutiert: Zum einen wird bezüglich des Akkommodationsverhaltens von Kurzsichtigen in der Nähe, die Annahme der „Unterakkommodation“ genannt. Dazu erläutern Cheng u.a. in einer randomisiert kontrollierten Studie, dass bei chinesisch-kanadischen Kindern, die eine hohe Unterakkommodation aufwiesen, bifokale und/oder prismatische bifokale Brillengläser die Myopieprogression verlangsamten.13

Im Gegensatz dazu erklären Weizhong u.a., dass es bei chinesischen Kindern keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Fortschreiten der Myopie und einer ungenügenden Nahakkommodation gäbe.14 Basierend auf Messungen der relativen peripheren Refraktion des Auges, sowie dessen Achslänge und Form bei myopen Kindern, konnten Mutti u.a. (USA) die Theorie der relativen peripheren Hyperopie bekräftigen. Aufgrund der größeren Achslänge in Kombination mit der prolaten Form eines kurzsichtigen Auges, könnte die daraus resultierende periphere Unschärfe im Zusammenhang mit der Myopie- und Achslängenprogression stehen.15

Ebenso wurde für eine chinesische Testgruppe eine Relation zwischen der relativen peripheren Hyperopie und dem Längenwachstum des Auges festgestellt.16 Wallman und Winawer verwenden auf Grundlage von experimentellen Tierversuchen den Begriff der Homöostase. Bezogen auf das Längenwachstum des Auges stellt dies dessen Antwort auf ein Ungleichgewicht dar. Dabei sollen die peripheren visuellen Signale auf der Netzhaut dieses Wachstum beeinflussen; laut Smith sogar entscheidender als die zentralen Reize.17–19 Betrachtet man ausschließlich diese Theorie, ist es nicht verwunderlich, dass mitunter die Orthokeratologie (Ortho-K) ebenfalls die Myopieprogression verlangsamen könnte, deren positive Begleiterscheinung die Verringerung der peripheren Hyperopie sein soll.20,21

Überblick der Methoden zur Myopiekontrolle

Die bestehende Aktualität dieser Thematik spiegelt sich in Studien mit unterschiedlichsten Methoden zur Myopiekontrolle wider. Doch das Existieren mehrerer sinnvoller Behandlungsmöglichkeiten zur Verlangsamung des Längenwachstums, lassen noch immer viel Spielraum für Vermutungen, anstatt handfester Beweise und sorgen immer wieder für Diskussionen, welche Methode die wohl effektivste ist.

Bisher konnte sich kein Verfahren wirklich herauskristallisieren. Die Vielzahl diverser vorhandener „Pirmäruntersuchungen“22 motiviert dazu diese zusammenfassend zu betrachten. In der Wissenschaft dient die Metaanalyse als sekundäres Auswertungsverfahren.

Ihr Ziel ist es zum einen quantitative Resultate zusammenzuführen und zum anderen einen Überblick über existierende Publikationen zu geben.23 Unteranderem können sowohl dichotome, als auch stetige Zahlen untersucht werden. Dazu dienen spezielle Programme (z.B. der Review Manager), die ausgehenden von den eingegebenen Datensätzen, beispielsweise für stetige Variablen, die mittlere Differenz und ein Konfidenzintervall (z.B. 95 %) berechnen. Zusätzlich kann die Heterogenität der Studien untereinander auf eine mangelnde Vergleichbarkeit der einzelnen Datensätze hinweisen.24

In folgender Arbeit wird in einem ersten Teil eine statistische Auswertung unterschiedlicher Methoden zur Myopiekontrolle bei Kindern vorgenommen. Dazu werden systematisch ausgewählte Studien anhand einer Metaanalyse vergleichend betrachtet, ähnlich einer Metaanalyse von Huang u.a.25. Ziel ist es, beurteilen zu können, welche Behandlungen effektiv die Myopieprogression verlangsamen. In einem zweiten Teil sollen die Ergebnisse der Auswertung auf die Handlungsmöglichkeiten von Augenoptikern und Optometristen in Deutschland abgeleitet werden und in eine Art Leitfaden resultieren.

1.    Metaanalyse: Vergleich unterschiedlicher Behandlungen zur effektiven Kontrolle der Myopieprogression bei Kindern

1.1    Methoden

1.1.1     Zielgrößen

Als primäre Zielgröße dieser Metaanalyse wurde die jährliche Myopieprogression (dpt/Jahr) untersucht, die anhand der mittleren Änderung der Ametropie (sphärisches Äquivalent) analysiert werden kann. Die jährliche Änderung der axialen Augenlänge (mm/Jahr) dient als sekundäre Zielgröße. Studien wurden ebenfalls eingeschlossen, wenn trotz fehlender Untersuchung der Refraktionsänderung die Achslänge gemessen wurde. Dies war ausschließlich für vier Orthokeratologie-Studien der Fall.12,20,21,26

1.1.2     Suchstrategie

Zur Identifizierung geeigneter Studien wurde die Datenbank PubMed (MEDLINE) verwendet. Um den Suchdurchlauf vorab auf die relevanten Ergebnisse zu beschränken, ermittelte man in einem ersten Schritt die Eckdaten der Suche. Als Hilfestellung diente dazu das PICO-System (Patient problem, Intervention, Comparison, Outcome, siehe Abbildung 1), das die Konstruktion der Suchstrategie vereinfachte. Diese wurde über den „PubMed search builder“ und unter Zuhilfenahme von „MeSH terms“ (Medical Subject Heading) erstellt und kann der Abbildung 1 entnommen werden. 27

Abb. 1: verwendete Suchstrategie in PubMed – aufgebaut nach dem PICO-System
Abb. 1: verwendete Suchstrategie in PubMed – aufgebaut nach dem PICO-System

1.1.3     Einschlusskriterien

Es wurden nur Studien betrachtet, die (1) mindestens eine Methode zur Verlangsamung der Myopieprogression mit einer (2) Kontrollgruppe oder einer anderen Methode verglichen. Außerdem wurden nur (3) randomisiert kontrollierte Studien eingeschlossen, die entweder (4) die Änderung des sphärischen Äquivalents oder (5) die Änderung der axialen Länge (6) oder beides nach mindestens sechs Monaten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren untersuchten. Die Refraktionsdaten der Studienteilnehmer konnten sowohl subjektiv als auch objektiv und sowohl in als auch ohne Zykloplegie ermittelt werden.

Trotz zutreffender Einschlusskriterien mussten Studien ausgeschlossen werden, bei denen kein Volltext verfügbar war,  die Daten für eine Metaanalyse ungeeignet waren oder bei fehlenden Daten weder der kontaktierte Autor antwortete, noch eine Umrechnung der Werte einer anderen Behandlungsdauer möglich war.

1.1.4     Datenextraktion und Datensammlung

Die Ergebnisse, die man anhand der Suchstrategie in PubMed (Ende März 2016) erhielt, wurden vorerst nach dem Publikationsdatum absteigend sortiert. Um das folgende Einschlussverfahren so transparent und reproduzierbar wie möglich zu gestalten, wurde die Nummerierung der Artikel, die PubMed vorgab von Anfang bis Ende beibehalten. Dazu wurde in Excel eine Tabelle erstellt, die zur jeweiligen Studiennummer die Begründung des Ausschlusses festhielt.

Nachdem ein Großteil der Artikel anhand des Titels und des Abstracts als nicht relevant ausgeschlossen werden konnte, wurden die Volltexte der Übrigen unter der jeweiligen Nummer als PDF-Datei abgespeichert. Anhand dieser Dateien und mit Hilfe der zuvor definierten Einschlusskriterien, erhielt man die einzuschließenden Studien.

Für diese wurden folgende Daten in einer weiteren Excel-Tabelle extrahiert: (1) Studiennummer, (2) Titel, (3) Autor, (4) Publikationsjahr, (5) Land/Kontinent, (6) Behandlungszeitraum, (7) Art der Behandlung und Art der Kontrollgruppe, (8) Anzahl der Patienten und Augen, (9) mittleres Alter der Studienteilnehmer, (10) mittleres sphärisches Äquivalent und mittlere axiale Länge zu Beginn der Studie mit dazugehörigen Standardabweichungen und (11) die mittlere Änderung des sphärischen Äquivalents bzw. der axialen Länge zu jedem angegebenen Zeitpunkt – ebenfalls mit Standardabweichungen. Standardfehler (SE, standard error) wurden mit Hilfe der Anzahl der behandelten Augen (n) in Standardabweichungen s umgerechnet:28

Vergleichbarkeit der Daten in den Studien

Die Vergleichbarkeit der Studien konnte sichergestellt werden, indem letztendlich nur die Änderung des sphärischen Äquivalents bzw. der axialen Länge pro Jahr (dpt/Jahr bzw. mm/Jahr) analysiert wurde. Um die fehlenden Daten der Studien zu erhalten, deren Behandlungszeitraum mehr als zwölf Monate betrug und keine Angaben zur Jahresuntersuchung enthielten, wurden die Autoren per Email kontaktiert. Wenn diese nicht beantwortet wurden oder die Datensätze nicht oder nicht mehr vorhanden waren, mussten die angegebenen Werte auf ein Jahr kalkuliert werden: Unter vereinfachter Annahme, dass sowohl die Myopieprogression, als auch das Längenwachstum des Auges pro Jahr linear verläuft erhält man folgende Funktion:

Für die Änderung des sphärischen Äquivalents der einzelnen Messungen  mit der Zeit t und der Annahme einer negativen Steigung  ergibt sich:

Daraus berechnet sich der Mittelwert  bzw. die Varianz  und die Standardabweichung  aus den jeweiligen Messwerten  und der Anzahl der behandelten Augen n wie folgt:

Dabei gilt:           

Somit kann man sowohl den Mittelwert als auch die Standardabweichung für zwölf Monate (  bzw. ) mit dem Mittelwert bzw. der Standardabweichung des jeweiligen Behandlungszeitraumes (  bzw. ) für zwölf Monate (12M) wie folgt berechnen:

Die Formeln 2-10 wurden abgeleitet durch Prof. Dr. rer. nat. Michael Sachs.29

1.1.5     Statistische Auswertung

Die statistische Analyse der Daten wurde mit Hilfe des Review Managers (RevMan 5.3)24 durchgeführt. Dazu wurden die eingeschlossenen Studien manuell hinzugefügt (Autor, Jahr, Behandlung). Anschließend konnten für die Behandlungs- und Kontrollgruppe die stetigen Datensätze (Mittelwerte, Standardabweichungen, Anzahl der Studienteilnehmer)  aus der Excel-Datei (vgl. Kapitel 1.1.4) in die Tabelle des RevMan eingefügt werden. Zur besseren Veranschaulichung erhielt dabei die Erhöhung der Myopie kein negatives, sondern ein positives Vorzeichen. Für eine Erhöhung der axialen Länge wurde das positive Vorzeichen beibehalten.

Berechnung des sphärischen Äquivalents

Anschließend konnten sowohl für die jährliche Änderung des sphärischen Äquivalents (dpt/Jahr), als auch für die jährliche Änderung der axialen Länge (mm/Jahr) für jede Behandlungsmethode Forest Plots erstellt werden (vgl. A2 bis A24 im Anhang). Berechnet wurden die mittleren Differenzen (mean differences) und ein 95%-Konfidenzintervall, wobei Random-Effects-Modelle verwendet wurden. Negative mittlere Differenzen deuten darauf hin, dass die Myopieprogression bzw. das Längenwachstum des Auges bei der ersten Behandlung geringer war. Entsprechend der Metaanalyse von Huang u.a.25 definiert sich eine Änderung des sphärischen Äquivalents (sphÄqui) bzw. der axialen Länge (AXL) wie folgt: nicht effektiv: sphÄqui bzw. AXL ≥ 0.00 dpt/Jahr bzw. mm/Jahr; schwach effektiv: sphÄqui von 0.00 bis -0.25 dpt/Jahr bzw. AXL von 0.00 bis -0.09 mm/Jahr; mittelmäßig effektiv: sphÄqui von -0.25 bis -0.50 dpt/Jahr bzw. AXL von -0.09 bis -0.18 mm/Jahr; hoch effektiv: sphÄqui ≤ -0.50 dpt/Jahr bzw. AXL ≤ -0.18 mm/Jahr.25 Außerdem berechnete der RevMan die Heterogenität ( ) zwischen den Studien, wobei eine Heterogenität von 25%, 50% bzw. 75% als leicht, mittel bzw. hoch bezeichnet wird.30

Es ist zu beachten, dass bei der Studie von Anstice 201131 nach einer ersten Phase von zehn Monaten, in der jeder Studienteilnehmer an einem Auge eine monofokale Weichlinse und am anderen Auge die Testlinse erhielt, nach einem Cross-Over weitere zehn Monate der Phase zwei folgten. Bei der Datenauswertung konnte Phase zwei nicht berücksichtigt werden. Zudem wurde bei Studien, die mehr als eine Testgruppe mit der Kontrollgruppe verglichen, nur die effektivste bzw. besser vergleichbarere Therapie zur Myopiekontrolle ausgewertet: Bei Hasebe 201432 war dies die Behandlung mit der Gleitsichtbrille mit Addition +1,5 dpt, bei Cheng 201413 die Bifokalbrille mit Addition +1,5 dpt und sechs Prismen Basis innen (insgesamt), bei Sankaridurg 201033 das Typ III Spezialglas, bei Shih 200134 die Behandlung mit Atropin 0,5 % und Gleitsichtgläsern und bei Shih 199935 ebenfalls Atropin 0,5 %, jedoch mit Bifokalgläsern der Addition +2,0 dpt. Die Daten von Chia 201236 bzw. Liang 200837 wurden nur für die Gruppen Atropin 0,5 %, Atropin 0,1 % bzw. Atropin 0,5 %, Atropin 0,25 % und Gleitsichtbrille analysiert.

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